研究内容

神経内分泌肺腫瘍(カルチノイド、小細胞肺癌、大細胞神経内分泌癌)の細胞形質制御機構とがん幹細胞化との関連性

神経内分泌細胞には様々な特異的転写因子が発現しており、それらが複雑に神経内分泌細胞特異的分子の発現に関与しています。私達は、ASCL1、NeuroD1、c-Myc、L-Myc、N-Myc、POU-III、POU-IVの機能解析を通じ、神経内分泌肺腫瘍の細胞形質制御機構の全容解明に取り組んでいます。

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神経内分泌腫瘍の病理診断に汎用されるマーカー分子の発現機構

神経内分泌腫瘍は神経内分泌機能を有する腫瘍の総称で、様々な臓器から発生します。形態的には神経内分泌顆粒を有し、細胞特異的な蛋白発現が見られることから、その病理診断にはchromogranin、synaptophysin、neural cell adhesion molecule 1 (NCAM1, CD56)といった神経内分泌マーカーの発現の確認が必要です。私達は神経内分泌腫瘍においてこの3種のマーカー分子すべてが常に高発現しているわけではなく、腫瘍細胞の分化段階により発現レベルが様々であることに気づきました。そこでそれら3種のマーカー分子の発現メカニズムを詳細に解析してみると、その発現機構はそれぞれ全く異なっていることが明らかになりました。この事実は、神経内分泌腫瘍の診断において、3種のマーカー分子すべての発現状態の確認が必要であることを、私達に知らしめています。

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肺癌における血管内皮細胞増殖因子の発現機構

血管内皮増殖因子(Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A))は腫瘍進展における血管新生、血管透過性、転移に深く関与しています。Hypoxia inducible factor (HIF)-1aはVEGF-Aの誘導因子として良く知られていますが、他のVEGF-A誘導メカニズムについては全く知られていませんでした。私達は、K-RASEGFR遺伝子の機能獲得性変異を有する肺腺癌細胞にVEGF-A発現が高いことを見いだし、解析を進めることにより、MEK-ERK pathwayの活性化に伴い発現されるEGR-1がVEGF-Aプロモーターに直接結合してVEGF-A遺伝子を活性化させ、またHIF-1依存性のVEGF-A発現をも増強させることを明らかにしました。その他私達は、VEGF-C、VEGF-Dの機能解析も行ってきています。

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肺癌の悪性化に伴うDNAメチル化現象

K-RAS遺伝子の機能獲得性変異はEGFR遺伝子変異と同様に肺腺癌発生における早期のイベントです。私達は肺腺癌のドライバー遺伝子であるK-RAS遺伝子の活性化が引き起こす遺伝子発現変化について、肺腺癌の発生母地である不死化末梢気道上皮細胞を用い、網羅的に解析しました。その結果は驚くべきもので、増殖亢進に作用する分子の有意な発現増加は見られず、むしろ増殖抑制に係わる分子の発現増加が顕著でした。私達は発現増加した分子のうち、IGFに結合することによりその機能を抑制する2種の蛋白(Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-4, IGFBP-2)に注目し、解析を続けました。IGFBP-4/-2遺伝子のプロモーター解析により、IGFBP-4/-2の発現はRAS-MEK-ERK pathwayの活性化により発現誘導されるEGR-1により亢進することが明らかになりました。また、肺癌細胞においても変異型K-RAS遺伝子導入によりIGFBP-4/-2発現は誘導されるものの、その発現は極めて低レベルであり、その主因がIGFBP-4/-2プロモーターの過メチル化であることが判明しました。これらの事実は、肺腺癌発生初期にはK-RAS活性化に伴う過増殖を抑制する機構が機能しているものの、悪性化に伴うエピジェネティック変化によりそのフィードバック機構が破綻することを示唆しています。肺癌組織を用いた解析により、このIGFBP-4/-2遺伝子プロモーターの過メチル化現象は、肺腺癌だけではなく扁平上皮癌においても起こっていることが明らかになっています。

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小細胞肺癌における癌免疫回避機構

最も予後不良な腫瘍である小細胞肺癌は、癌免疫の形態的表現である癌組織内リンパ球浸潤を欠如するという特徴を持っています。免疫反応は免疫担当細胞が主要組織適合抗原(major histocompatibility complex: MHC)を介して免疫源を認識することにより起こる現象であることから、私達は小細胞肺癌における癌免疫回避の原因を癌細胞におけるMHCの発現不全に求め、解析を進めました。その結果、小細胞肺癌が有する未熟な神経/神経内分泌形質がclass II transactivator (CIITA, MHC発現に関与するマスター転写因子)の発現不全を引き起こしていることが明らかになりました。

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腫瘍の進展と分化異常、上皮間葉転換

腫瘍は遺伝子異常が起こった1個の細胞から発生します。初期の腫瘍では、発生した細胞の特徴(形態的および機能的特徴)が良く保持されています。しかし進行した悪性腫瘍(がん)になった段階では、細胞分裂のたびに付加される多数の遺伝子の異常により、発生細胞とは全く異なる性質を有した細胞に変化していることがあり、この現象が治療効果を低下させる主因になっています。私達は、肺や卵巣から発生する腫瘍の種類が他臓器から発生する腫瘍に比べ著しく多いことに着目し、肺癌や卵巣癌を対象に、腫瘍の進展と分化異常、上皮間葉転換の関連性についての研究を推進しています。