生体防御研究部門

部門長・教授 若尾 宏
准教授 小嶋 英史
准教授 杉本 智恵
主任技術員 大山 昌秀
技術員 菅野 裕美子
技術員 新田 美枝
技術員 落合 はるみ
技術員 村上 幸恵

概要

がんや感染症・自己免疫疾患・喘息などの疾患に対してこれまで様々な治療薬・法が開発されてきましたが、未だ十分とはいえません。
本部門では健常と病態における免疫細胞の機能解明を通して、新たな治療法・薬剤開発の標的を明らかにすることを目指し、研究を行っています。
具体的には(1)免疫細胞の代謝制御、(2)ヒトで豊富な自然免疫型T細胞であるMAIT細胞のがん・微生物感染における機能解析、を行っています。

活動および研究内容

1.免疫細胞の代謝制御
小嶋 英史

HIF(hypoxia inducible factor)1という転写因子に注目し、リンパ球、特にT細胞サブセットのエネルギー代謝機構の解明とそれを用いた免疫制御方法の開発を行っています。また、RNA編集酵素であるADAR1(Adenosine deaminases acting on RNA)1の細胞傷害性T細胞・制御性T細胞における機能発現と機能的分化における役割の解明をリウマチ膠原病内科との共同研究で行っています。

2.MAIT細胞の機能解析
若尾 宏、杉本 知恵

MAIT(mucosal-associated invariant T)細胞は自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方の性質を有し、自然免疫と適応免疫とを橋渡しする自然免疫型T細胞に属します。MAIT細胞はヒトで最大のT細胞集団ですが、適応免疫に使用されるT細胞と異なり、微生物由来ビタミンB2の代謝中間産物を抗原として認識し、活性化されます。このことからMAIT細胞は微生物感染制御に関わっていると考えられますが、自己免疫疾患・喘息・アレルギー・肥満/II型糖尿病・がんなどにも関与するとされています。しかし、MAIT細胞がいかなる機序で疾患の発症・維持、また疾患からの回復に関与するのかはこれまで不明でした。常法ではマウスを使用した疾患モデルが広く用いられていますが、MAIT細胞はマウスには稀有で、その機能解析は困難でした。そこで、我々はマウスMAIT細胞からiPS細胞を樹立し、iPS細胞を分化誘導させることでマウスMAIT様細胞を大量に産生する技術を確立しました。また、iPS細胞からキメラマウスを経て、MAIT細胞を豊富にもつ新規マウスを樹立しました。これら細胞・マウスを使用して、以下の研究を行っております。

・マウスMAIT細胞の抗がん効果の作用機序解明と応用
マウスMAIT様細胞を予め野生型マウスに養子移入しておきますとがんを移植した時にマウスの生存期間が養子移入なしの対照群に比して有意に延長されることを見出しました。そこで、この作用機序を明らかにしてがんの再発防止に応用しようと考えております。また、MAIT細胞を豊富にもつ新規マウスでも同様な生存延長効果があるのか、ある場合には、どの様な作用機序によるものなのかを解析しております。

・微生物感染におけるMAIT細胞の機能評価
MAIT細胞は結核菌に特異的に反応するT細胞として同定された経緯があり、微生物感染に対して防御的に機能すると考えられます。そこで、結核ワクチンであるBCGをマウスに感染させ、マウスMAIT様細胞がBCGの増殖を抑制するのか、またその作用機序は何かを明らかにします。また、MAIT細胞を豊富にもつ新規マウスを用いて同様な実験を行い、微生物増殖制御が類似の機序で行われるのか、また異なる場合、いかなる機序によるものなのかを解明します。

以上の研究を通してMAIT細胞の健常・病態における機能を解明しようとしています。

下図はヒトiPS細胞から分化誘導したMAIT細胞(赤色)と細菌感染させた上皮細胞を混合して、タイムラプス顕微鏡像を取得したものです。ヒトiPS細胞から分化誘導したMAIT細胞は赤色の蛍光色素で標識してあります。時間の経過とともに赤い細胞(ヒトiPS細胞から分化誘導したMAIT細胞)が形を変えながら感染細胞(矢印)の上を這う様にして移動し、ついにはこれを破壊するのが観察できます。ただし、この細胞傷害活性ががん細胞に対しても見られるのかは未だはっきりしておりません。

図:MAIT細胞の感染細胞に対する傷害活性